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浙江大学团队发现儿童失明新基因

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来源: 作者: 2019-05-16 19:52:54

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昨天,遗传学领域的世界顶级刊物《自然—遗传学》,发表了一项重要研究成果——科学家发现了致使遗传性儿童失明的一个新基因。

巧的是,这项研究成果,由全球的四个团队分别独立完成,不约而同地投稿到了《自然—遗传学》杂志。其中有一支团队的带头人,是浙江大学医学院的祁鸣教授。

前天,到浙江大学医学部,专访了祁鸣教授。

祁鸣解析说:儿童先天性失明,在医学术语上叫做莱伯氏先天性黑蒙症(以下简称LCA)。这是一种幼年期发病的常染色体遗传性视膜病变。患有这种失明症的病例,一般在婴儿新生初期就能看出异常来。一直以来,医学界都认可,LCA的患者中,70%的病例,是由17个先前已发现的LCA致病基因中的某一个突变导致的,但其余30%病例的遗传病因还没有知晓。

几年前,祁鸣在美国的同行好友JohnChinag接触到一个在30%比例之中的典型病例。当医生筛查了病人的17个已知的LCA致病基因后,却没有发现异常。那么是不是可以猜想17个已知基因之外,还有一个或更多的未知遗传基因在起作用呢?因而,祁鸣教授带领研究团队,通过一种新的技术——“全外显子高通量测序”,再次全面检查了该病人身上所有的基因。很荣幸,研究团队从数万个变异中发现10个“无义突变”。

什么是“无义突变”?

比如火车原本从杭州到上海的,但行程到中途的嘉兴站突然终止了,火车再也不走了,那末这段既定旅程就出了问题,可视为一种“无义突变”行动。

这十个“无义突变”的基因所生产的蛋白质分子是不完整的,它们都可能是导致LCA发生的“坏蛋”。由于该病是常染色体遗传,即从父母双方遗传来的两个基因拷贝都应当有缺点。

寻踪问其迹,他们发现了其中一个称为“NMNAT1”的基因,它带着两种突变,是真正致使LCA的“罪魁祸首”。研究团队在以后的检测中,同样发现了这个规律。

其实,“NMNAT1”这个基因,对科学家们来说并不陌生。但原本人们对它的认识停留在对人体陈学冬演绎星厨“小时代”男神化身厨房暖男
的其他器官的影响上。比如,它是在人类神经细胞、心脏、肾脏和肝脏组织发挥作用的基因。而祁鸣团队的这一新发现表示:LCA的患儿有部份是由于这个基因致病的,那么这些患儿的神经、心脏等组织、脏器也可能受到影响。

让人欣喜的是,目前在浙江大学附属妇产科医院,已经可以对孕妇做“NMNAT1”基因是不是突变的产检。

那么除了通过检测加强预防以外,对于已经患有“NMNAT1”基因缺点的失明患儿来说,有没有治疗的方案?

“有,而且是用基因治疗基因。”祁鸣非常肯定地说。他曾经在美国观摩过1台基因治疗手术,医生使用一种带着激光追踪灯的软针,插入眼疾患者的眼球,让针顺着眼角膜,“走”到视膜的位置,将好的基因注入眼睛,使得病人体内重新拥有健康活力的基因,终究控制器官正常发育、正常运作。

目前全世界已成功展开了十几例这样的基因治疗手术。祁鸣说,预期未来3年内,中国也可以采用类似的基因治疗手段,治疗这类先天性失明。

中广深圳7月30日消息(郑柱子通讯员张钫刘佳)来自美国Casey眼科研究所、深圳华大基因研究院、浙江大学医学院第一附属医院等中、美、加、澳和巴西五国多个单位的研究人员,今天宣布联合发现了一个新的莱伯氏先天性黑蒙(Lebercongenitalamaurosis,LCA)致病基因——NMNAT1,并首次将NMNAT1基因突变与人类疾病相干联起来,为罕见“黑蒙症”的基因诊断、治疗及药物开发提供了一条新途径。

莱伯氏先天性黑蒙是一种严重的遗传性视膜病变,始发于婴幼儿时期,到成年时会完全失明。近年随着基因组学的快速发展,基因治疗为黑蒙症患者提供了新的曙光,国外已有数次通过基因疗法使患者恢复部分视力的成功报导。虽然国内外已发现了17个与黑蒙症相关的致病基因,但在20%-30%的临床病例中,依然没法在份子层面找出明确的病因,这表明还可能有一些致盲基因未被发现。

在本研究中,科研人员对一例未发生已知的LCA基因突变的患者进行了全外显子组测序,经过一系列数据挑选和分析,发现该患者的NMNAT1基因发生了复合杂合突变,即第769位碱基从G到A发生了错义突变,可致使编码氨基酸从谷氨酸突变为赖氨酸(c.769G A,u257Lys),以及第507位的碱基从G到A的发生了无义突变,可导致翻阿里53亿入股银泰 联手打造O2O全产业链
译提前终止(c.507G A,p169*)。随后,研究人员对50例未产生已知LCA基因突变的患者进行Sanger测序验证,发现其中有10例患者的NMNAT1基因产生了复合杂合突变,且均携带有u257Lys突变。

NMNAT1基因位于先前已肯定的LCA9位点附近,包括四个外显子,并可编码烟酰胺单核苷酸腺嘌呤转移酶1(nicotinamidemononucleotideadenylyltransferase1,NMNAT1)的核心包装印刷过程中VOCs废气治理
亚基。NMNAT1转移酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)生物合成限速酶,在NAD+生物合成的最后一步发挥关键作用。目前,已有大量研究表明NMNAT1基因与轴突退变相关,比如在WId(S)小鼠突变体中,Ube4b/NMNAT1复合体可发挥轴突保护的作用;在果蝇中,NMNAT功能的缺失会导致严重的神经变性。另外,NMNAT还有助于成熟神经元的保持和完整性;果蝇光感受器中NMNAT功能的缺失,会导致成熟神经细胞的萎缩退化,造成视膜病变。

此外,在初步的临床分析中,研究人员发现LCA患者症状的严重程度可能与NMNAT1基因的突变类型有关,其中同时携带无义突变和错义突变的患者,在一出生便得了眼盲;而仅携带有错义突变的患者,在出生几年后视觉才有所损伤。

深圳华大基因研究院首席科学家祁鸣教授表示:“先天性黑蒙是目前致使儿童先天性眼盲的主要疾病之一,NMNAT1致盲基因的发现为黑蒙症基因诊断、治疗提供了一个很好的候选基因靶点,同时为进一步研究NMNAT1基因的生物学功能提供了新方向。最近基因治疗在眼科领域中所取得的进展,也凸显出LCA潜在遗传机理研究的重要性。”

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